허셉틴 바이오시밀러
인간화 IgG1 단일클론항체인 허셉틴(트라스투주맙)은 가장 널리 알려진 항체치료제 중 하나로, 인간화 표피성장인자 수용체 2(HER2/ERBB2)를 표적으로 삼는 물질입니다. 인간 표피성장인자군에 속하는 HER2는 특정 종양세포에서, 특히 유방암 세포에서 높은 농도로 관찰되는 특징이 있습니다.
허셉틴과 같이 환자의 생명과 직결된 바이오의약품의 경우 바이오시밀러가 출시됨에 따라 의약품에 대한 접근성이 향상된다는 점이 중요한데, 바이오시밀러가 규제기관의 승인을 거치기 위해서는 특성분석은 물론, 오리지널 의약품과의 동등성까지 철저히 입증되어야만 합니다. 새로운 바이오시밀러를 개발하기 위해 넘어야 할 가장 큰 난관이 바로 여기에 있다고 할 수 있습니다.
싸토리우스에서는 이와 같이 허셉틴 바이오시밀러와 오리지널 의약품 간 동등성 비교연구에 필요한 다양한 분석법을 포괄적으로 제공하고 있습니다. 가장 엄격한 규제를 기준으로 하여 설계된 싸토리우스의 분석법을 공정의 개발에서부터 상업생산까지, 바이오시밀러 생산 전 공정에서 활용하여 보시기 바랍니다.
바이오시밀러 특성분석, 보다 간단하게
싸토리우스는 허셉틴 바이오시밀러의 포괄적 특성분석을 위한 검증된 분석법을 다음과 같이 제공하고 있습니다.
바이오시밀러 개발 공정에 가치 있는 정보의 확보
개발 시간 단축
규제요건 충족
완제의약품의 품질에 대한 높은 확신성
바이오시밀러 개발에 수반되는 위험의 저감
허셉틴의 특성
허셉틴이 임상적 작용 표적으로 삼는 물질은 HER2입니다. HER2은 다양한 세포종의 세포표면에서 발견되는 횡단 멤브레인 종양단백질로, 과활성 시 세포확산이 제어되지 못함으로 인해 종양발생이 유도되는 특징이 있습니다.
전체 유방암 환자의 30% 선에서 HER2의 과활성이 관찰됩니다. HER2 과활성이 관찰되는 유방암 환자는 보통 예후가 좋지 않은 편으로, 식도암, 위암, 난소암 등 유방암 이외의 암에서도 HER2 과발현이 관찰되는 경우가 있습니다. 이처럼 HER2 과발현이 관찰되는 유방암을 HER2-양성 유방암이라고 지칭하는데, 이 HER2-양성 유방암의 종양은 상대적으로 그 증식과 전이속도가 빠를 뿐 아니라 완치 후 재발률도 높은 편입니다.
항암치료제가 HER2를 집중 공략하여야 하는 이유가 바로 여기에 있습니다. 허셉틴은 이와 같은 HER2-양성 종양의 치료에서 치료성공률이 대단히 높은 약물로, 특히 다른 항암제와 병용하는 경우에 반응성이 더 높다는 특징이 있습니다.
HER2는 세포 외 인자에 반응하여 세포 내 신호전달 작용을 촉발시키는 성장인자 수용체의 일종입니다. HER2는 리간드가 없는 것을 특징으로 하는 수용체로, HER2 끼리 또는 다른 수용체와 이합체화 할 때 비로소 활성화됩니다.
HER2 경로는 본래 세포의 확산, 생존, 이동, 침습, 분화를 증진시키는 것이 정상적인 기능이나, HER2 과발현이 있는 상태에서는 세포가 확산신호를 지속적으로 받게끔 되어 증식이 통제되지 않아 결국 종양의 발현으로 이어지게 됩니다. 이처럼 HER2이 과발현되면 면역관문이 불활화되어 세포가 더 빠르게 확산하게 되는 악순환이 벌어지는 것입니다.
허셉틴은 다양한 보체 메커니즘을 통해 우리 몸에 작용합니다. 일단 HER2 신호전달이 증폭되면 MAPK, PI3K/Akt 경로 등 암세포의 이상확산을 유발하는 다운스트림 경로가 활성화되는데, 이 과정에서 허셉틴이 작용하면 HER2 신호전달을 차단함으로써 세포주기를 교란, 세포사멸을 유도하게 됩니다. 이 기전은 허셉틴의 주요 작용 기전 중 하나입니다.
HER2 수용체가 다른 HER 군 수용체와 이합체화하지 못하도록 하는 것 또한 허셉틴의 항암작용 기전입니다. 참고로 이합체화는 세포 주기를 단축시켜 VEGF와 같은 혈관신생단백을 유도하는, 주요 발암 원인 중 하나입니다.
상기 이외에도, 항체의존 세포독성(ADCC)과 항체의존 세포매개 대식작용(ADCP)을 조절, 면역세포가 HER2 양성 암세포를 표적 사멸시키도록 하는 것 또한 허셉틴의 또 다른 작용 기전입니다.
세포주 개발에서 완제의약품 분석까지 망라하는 허셉틴 바이오시밀러 프로젝트의 전 공정에서 싸토리우스의 솔루션을 도입, 활용할 수 있습니다. 싸토리우스의 특성분석 솔루션은 고객사 공정에 즉시 도입이 가능하며, 오리지널 의약품과의 동등성에 관한 다양한 유관 규제를 준수할 수 있도록 설계되어 있습니다.
물리화학적 / 구조적 분석은 허셉틴 바이오시밀러의 구성에 대한 세부정보를 도출하는데 활용됩니다.
결합 분석은 바이오시밀러의 HER2 및 기타 면역계통 구성요소에 대한 결합을 정량 평가하는데 활용됩니다.
복수의 작용 기전을 갖는 약물인 허셉틴의 특성분석에는 오리지널 의약품과의 동등성을 정확하게 비교하는데 필요한 다양한 바이오검정법이 활용되어야 합니다.
싸토리우스는 세포은행, 바이오 안전성 분석법 등의 자체 서비스와 동등성 비교연구를 조합, 허셉틴 바이오시밀러의 동등성 비교연구를 가장 높은 신뢰성으로 제공하고 있습니다.
분석법
물리화학적 / 구조적 특성분석은 바이오시밀러의 생물학적 활성도, 즉 안전성을 평가하는데 있어 핵심이 되는 공정입니다.
다양한 물리화학적 분석법의 수행이 가능한 싸토리우스의 플랫폼으로 동등성 비교연구 수행의 기초를 수립, 클론 선정에서부터 동등성 비교 본 연구까지 고객사에서 개발 중인 바이오시밀러의 특성을 자세하게 파악할 수 있는 분석전략을 수립할 수 있습니다.
공정에 바로 도입할 수 있는 싸토리우스의 물리화학적 / 구조적 분석법과 결합 분석법, 동등성 비교연구법을 조합하여 바이오시밀러의 구조-기능 관계를 평가, 규제기관의 동등성 평가를 통과할 수 있는 결과를 도출하여 보시기 바랍니다.
특히 허셉틴의 중요품질특성 중 하나인 글리칸 구조의 측면에서 허셉틴 바이오시밀러와 오리지널 의약품 간 동등성을 반드시 확보하여야 하는데, 이 과정에서 싸토리우스의 심층 글리칸 프로파일링 기법을 ADCC에 접목, 기능적 특성분석을 정교하게 실시할 수 있습니다.
싸토리우스 전문가와 상담
모든 바이오시밀러가 그러하듯, 허셉틴 바이오시밀러의 중요품질특성인 효능에 대한 분석은 매우 세부적으로 이루어져야 할 것입니다. 싸토리우스는 바이오시밀러의 생물학적 활성을 포괄적으로 분석할 수 있는 다양한 분석법을 제공하고 있습니다.
허셉틴의 세포확산 억제능은 다음과 같이 분석됩니다. 허셉틴이 HER2에 결합하게 되면 세포주기 교란이 유도되는데, 싸토리우스의 분석법은 HER2를 과발현하는 BT474 세포를 활용, 허셉틴의 Fab 영역이 HER2에 부착되어 세포확산을 억제하는 정도를 확인하는 방식으로 효능을 분석하며, 결과값은 살아있는 세포의 마커를 확인하여 ‘오리지널 의약품 대비 바이오시밀러의 상대효능’을 도출함으로써 확정합니다.
ADCC, ADCP, CDC 분석 – 싸토리우스는 바이오시밀러의 항체의존 세포매개 대식작용(ADCP), 항체의존 세포매개 세포독성(ADCC), 보체의존 세포독성(CDC) 유도능을 분석할 수 있는 다양한 시험법을, 공정에 즉시 도입 가능하도록 제공하고 있습니다. 허셉틴의 작용 기전은 HER2-양성 세포를 대식작용 (ADCP) 또는 화학/효소조절(ADCC)로 사멸하는 것입니다. 허셉틴은 보체 캐스케이드를 활성화하기도 하지만, 허셉틴 보체로 세포용해가 조절된다는 보고는 아직까지 없습니다. 싸토리우스는 리포터 기반 시스템을 기초로 하는 분석법으로 허셉틴 바이오시밀러의 이펙터 작용에 대한 특성을 분석, 오리지널 허셉틴과의 동등성 비교연구 기준을 충족할 수 있도록 지원하고 있습니다.
싸토리우스는 전통적인 허셉틴-HER2 결합 ELISA법을 개선한 SPR 기반 분석법을 도입, 동등성 비교연구 시 요구되는 특성분석에서 허셉틴-HER2 결합의 특성을 매우 효과적으로 분석할 수 있습니다. 싸토리우스의 SPR 기반 결합 분석법은 친화성 상수(KD)는 물론 소위 on rate / off rate로 일컬어지는 결합률(Ka)과 탈리율(Kd)을 포괄적으로 분석할 수 있는 결합 동역학 분석 솔루션입니다. 결합 동역학 분석 데이터를 정교하게 평가하면 상대결합 및 오리지널 의약품과의 동등성 또한 파악할 수 있습니다.
또한, 싸토리우스는 바이오검정법에 보완적으로 허셉틴 바이오시밀러의 Fc 특성분석을 실시, 다음의 결합 상호작용도를 분석하고 있습니다.
SPR 기반 허셉틴 Fc-감마 수용체 I(FcRI) 결합 분석
SPR 기반 허셉틴 Fc-감마 수용체 IIa(FcRIIa) 결합 분석 (R 변이체, H 변이체)
SPR 기반 허셉틴 Fc-감마 수용체 IIb(FcRIIb) 결합 분석
SPR 기반 허셉틴 Fc-감마 수용체 IIIa (V)(FcRIIIa V) 결합 분석
SPR 기반 허셉틴 Fc-감마 수용체 IIIa (F)(FcRIIIa F) 결합 분석
SPR 기반 허셉틴 Fc-감마 수용체 IIIb(FcRIIIb) 결합 분석
허셉틴-신생아 Fc 수용체(FcRn) 분석
허셉틴-C1q 결합 분석
