휴미라 바이오시밀러
인간 단일클론항체 치료제 휴미라(아달리무맙)는 소위 항TNF제제 (항 종양괴사인자)로 일컬어지는 의약품 중 하나입니다. 만성염증과 연관된 질환의 경우에서 종양괴사인자는 우리 몸에 고농도로 존재하는데, 휴미라는 이와 같은 만성염증 연관 질환을 적응증으로 하고 있습니다.
휴미라는 바이오시밀러 회사에 특히 인기 있는 오리지널 의약품입니다. 강력한 효능을 지닌 휴미라의 바이오시밀러가 저렴한 가격에 공급되면 더 많은 환우들이 이용할 수 있겠으나, 휴미라 바이오시밀러의 제조에는 특이적인 생물활성으로 인해 오리지널 휴미라와의 동등성 비교에 있어 규제기관의 가이드라인을 준수하는 것이 상대적으로 어렵다는 난제가 있습니다.
의약품 특성분석 분야에서 쌓아온 노련한 경험으로, 싸토리우스는 20종 이상의 휴미라 바이오시밀러 개발 프로젝트를 지원하였으며 이 중 일부는 규제기관 승인을 받는데 성공하였습니다. 싸토리우스의 의약품 특성분석 역량은 업계 선도수준으로, 휴미라 바이오시밀러의 개발부터 생산까지 전 공정에 걸쳐 발생하는 특성분석 등 동등성 비교연구 패키지를 고객사에 공급하고 있습니다.
바이오시밀러 특성분석, 보다 간단하게
싸토리우스는 휴미라 바이오시밀러의 포괄적 특성분석을 위한 검증된 분석법을 다음과 같이 제공하고 있습니다.
바이오시밀러 개발 공정에 가치 있는 정보의 확보
개발 시간 단축
규제요건 충족
완제의약품의 품질에 대한 높은 확신성
바이오시밀러 개발에 수반되는 위험의 저감
휴미라의 특성
휴미라는 강력한 전염증성 사이토카인인 종양괴사인자-α(TNFα)를 표적으로 하는 의약품입니다. TNFα는 만성염증질환의 발병 기전에서 핵심적인 기능을 하는 것으로 알려져 있으므로, TNFα를 공략하여 염증성 질환을 치료하려는 시도는 타당한 접근법이라고 할 수 있습니다.
다른 방법으로 조절되지 않는 자가면역질환을 적응증으로 하는 휴미라는 21세기 초 가장 성공적인 바이오 의약품로 꼽히며, 중증 류마티스 관절염, 소아기 특발성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 중증 건선 등 여러 가지 만성, 퇴행성 질환을 휴미라로 치료할 수 있습니다.
TNFα는 우리 몸에서 전염증성 사이토카인의 주조절자(master regulator)로써 기능하므로, 항염증 치료에서 TNFα를 표적으로 삼는 것은 매우 타당하다고 할 수 있습니다. TNFα은 수용성 또는 막결합성(mTNFα)의 형태로 존재하며, 외상 또는 감염으로 인해 주로 대식세포에서 분비되는 것으로 알려져 있습니다. 다양한 다운스트림 효과를 나타내는 TNFα는 두 종류의 세포 표면 수용체 (TNFR1, TNFR2)와 결합하여 세포 내 신호전달을 촉발함으로써 염증을 발생시키는 발병기전을 갖고 있는데,
여기서 휴미라가 작용하여 (자가)면역체계가 억제되면 만성 염증의 주기가 교란되는 효과가 나타납니다. 이와 같은 효과를 나타내는데 있어 휴미라의 작용 기전은 몇 가지가 있으나, 수용성 TNFα에 결합, 중성화 하고 TNFR의 활성을 방지함으로써 염증신호를 차단하는 것을 주된 작용 기전으로 삼습니다.
상기 이외에도 휴미라는 보체의존 세포독성(CDC), 항체의존 세포독성(ADCC) 등 면역반응을 조절 함으로써도 치료적 효과를 나타내기도 합니다.
성공적인 바이오시밀러 개발은 세포주에서부터 출발합니다. 싸토리우스의 CellcaCHO 세포주 개발 서비스, 최적화된 배지와 검증된 테스팅 솔루션을 활용한 바이오시밀러 개발 공정을 수립하여 보시기 바랍니다. 특히, 싸토리우스의 GMP 세포은행, 특성분석 서비스를 도입하시게 되는 경우 기존 솔루션에서 싸토리우스 솔루션으로 원활하게 이행할 수 있도록 지원하여 드리며, 이를 통해 첫 GMP 배치 생산을 가장 빠르게 실시할 수 있도록 모든 노력을 기울여 엔브렐 바이오시밀러 생산 공정을 최적화하여 드리고 있습니다.
고객사의 휴미라 바이오시밀러 개발 프로젝트를 지원하고자, 싸토리우스는 바이오시밀러의 승인에 이를 수 있을 때 까지 수행되어야 하는 다양한 동등성 비교연구 분석법을 준비하여 고객사에 제공하고 있습니다.
물리화학적 / 구조적 분석은 바이오시밀러의 구성에 대한 세부정보를 도출하는데 활용됩니다.
결합 분석은 바이오시밀러의 TNFα 및 기타 면역계통 구성요소에 대한 결합을 평가하는데 활용됩니다.
바이오시밀러가 VEGF, 면역경로에 대항하여 발현하는 생물학적 활성도를 평가하는 데는 여러 가지 기능 분석이 활용됩니다.
분석법
물리화학적 / 구조적 특성분석은 바이오시밀러의 생물학적 활성도, 즉 안전성을 평가하는데 있어 핵심이 되는 공정입니다.
다양한 물리화학적 분석법의 수행이 가능한 싸토리우스의 플랫폼으로 동등성 비교연구 수행의 기초를 수립, 클론 선정에서부터 동등성 비교 본 연구까지 고객사에서 개발 중인 바이오시밀러의 특성을 자세하게 파악할 수 있는 분석전략을 수립할 수 있습니다.
공정에 바로 도입할 수 있는 싸토리우스의 물리화학적 / 구조적 분석법과 결합 분석법, 동등성 비교연구법을 조합하여 바이오시밀러의 구조-기능 관계를 평가, 규제기관의 동등성 평가를 통과할 수 있는 결과를 도출하여 보시기 바랍니다.
싸토리우스 전문가와 상담
싸토리우스는 고객사의 휴미라 바이오시밀러 공정 개발, 특성분석, 동등성 비교연구 등을 지원하기 위한 바이오검정법을 다양하게 제공하고 있습니다.
휴미라의 작용 기전은 매우 다양하기 때문에, 오리지널 의약품과의 동등성을 정확하게 비교하는데 있어 다양한 바이오검정법을 활용할 것이 요구됩니다. 원칙적으로, 휴미라의 약효는 순환 TNFα의 결합과 중성화로 인하여 발현되며, 싸토리우스에서는 휴미라의 약효를 검증할 수 있는 총 6종의 휴미라 TNFα 중성화 분석법을 다음과 같이 지원하고 있습니다.
L929 세포 사멸 / 생존성 측정
U937 세포 사멸 / 생존성 측정
U937 세포 사멸 측정
HUVEC 세포를 이용한 ELAM-1 (세포 부착 마커) 발현 측정
HUVEC 세포를 이용한 ICAM-1 (세포 부착 마커) 발현 측정
HUVEC 세포를 이용한 VCAM-1 (세포 부착 마커) 발현 측정
상기 바이오검정법과 함께 싸토리우스의 휴미라 보체의존 세포독성(CDC), 항체의존 세포독성(ADCC) 시험을 병행 실시하여 동등성 비교연구를 보다 고도화 할 수 있습니다. 또한, 싸토리우스의 특허 받은 mTNFα 발현 세포주를 사용, TNFα를 표적으로 삼는 항체기반 치료제로 조절되는 ADCC, CDC를 측정하는 실험을 설계할 수도 있습니다.
상기 이외에도, 다른 휴미라 관련 바이오검정법이 필요하신 경우에는 별도 문의 주시면 싸토리우스에서 지원하여 드리도록 하겠습니다.
TNFα 결합은 휴미라 바이오시밀러의 중요품질특성 중 하나로 꼽히며, 싸토리우스는 다음과 같은 다양한 결합 유형을 포괄적으로 분석할 수 있는 TNFα 결합 분석법을 지원하고 있습니다.
전기화학 발광분석법 기반 휴미라 TNFα 결합 ELISA(MSD) - 재조합 TNFα 또는 막결합 TNFα(mTNFα)를 발현하도록 가공된 세포를 사용하여 실시하는 방법입니다. 싸토리우스의 휴미라 결합 분석법은 바이오시밀러 및 오리지널 휴미라의 상대결합을 대조 로트와 비교함으로써 오리지널 의약품과 바이오시밀러 간의 포괄적인 동등성 분석을 효과적으로 실시할 수 있는 솔루션입니다. 또한, 필요에 따라서는 전통적인 ELISA 플랫폼에서 결합 분석을 실시할 수 있도록 함께 지원하고 있습니다.
Fc 결합 분석
휴미라 동등성 비교연구의 핵심이 되는 Fc 특성분석에 있어, 싸토리우스는 다양한 기능을 갖춘 label-free 시스템, SPR 장비를 사용하여 고도의 민감도를 자랑하는 휴미라 Fc-γR 분석을 다음과 같이 제공하고 있습니다.
휴미라 Fc-감마 수용체 I 결합 분석 (FcRI)
휴미라 Fc-감마 수용체 IIa (R 변이체, H 변이체) 결합 분석 (FcRIIa)
휴미라 Fc-감마 수용체 IIb 결합 분석 (FcRIIb)
휴미라 Fc-감마 수용체 IIIa (V) 결합 분석 (FcRIIIa V)
휴미라 Fc-감마 수용체 IIIa (F) 결합 분석 (FcRIIIa F)
휴미라 Fc-감마 수용체 IIIb 결합 분석 (FcRIIIb)
항체치료제 효능의 중요 인자 중 하나인 혈청 내 반감기는 항체와 신생아 Fc 수용체(FcRn) 간 상호작용 분석으로 확인하여야 합니다. 즉, FcRn 결합은 휴미라 바이오시밀러와 오리지널 휴미라 간의 생물학적 동등성을 비교하는데 있어 핵심이 되며, 관련하여 싸토리우스는 고객사에서 즉시 도입 가능한 SPR 기반 휴미라 FcRn 결합 분석법을 지원하고 있습니다.
특히, C1q 결합과 전통적인 보체 경로를 활성화 함으로써 휴미라의 CDC 이펙터 작용을 담당하는 부분인 Fc 영역에 관련하여, 싸토리우스에서는 ELISA 법과 SPR 법을 병행하여 C1q 결합 분석을 제공하고 있습니다.
싸토리우스 전문가와 상담
