BioPAT^®을 활용한 Capacity Adaptation 방안

싸토리우스 Ambr^®, Biostat^®와 같은 벤치탑 바이오리액터 에서 세포주를 배양할 때의 물성은 대용량(1kL 이상) 바이오리액터를 사용할 때와는 다릅니다. 에너지, 압력, 혼합 공정 시간과 같은 변수에 대한 이해가 올바르게 이루어지지 않아 벤치탑 규격의 바이오리액터에 적합하도록 이행, 제어되지 못하게 되면 공정 성능에 영향을 초래하게 됩니다. 배클랜드 박사의 “실수는 소규모 공정에서 미리 경험하고, 대규모 공정에서 실수를 반복하지 않음으로써 손실을 방지하라”는 말씀은, 싸토리우스 BioPAT^® 센서, 소프트웨어 제어 솔루션의 개발 철학과도 맞닿아 있습니다.

다양한 단변량, 다변량 공정 변수, 공정 설정치를 정확하게 기록, 분석할 수 있는 싸토리우스 BioPAT^®을 활용하면 스케일다운 모델에서 제품의 중요품질특성의 변화 원인과 그 영향도를 효과적으로 연계, 분석할 수 있으며, 그에 따라 물질의 용량과 공정 처리 시간, 공정 성능 (공간, 시간,수율 대 품질 비)을 반영하여 in-line, off-line 핵심 공정 변수를 상업 생산 공정에서의 공정 제어 전략을 수립하는데 활용할 수 있게 됩니다. 이러한 조건이 갖추어져야만이 비로소 공정 단계 간의 이송을 간소화 설계하고, 궁극적으로 원하는 공정 규모에 맞도록 Capacity Adaptation을 효과적으로 수행할 수 있게 되는 것입니다. 이와 같은 과정은 공정 노하우를 자동화된 제어 전략으로 치환함으로써 배치별 데이터의 추세가 실시간으로 모니터링 될 수 있게끔 함으로써 품질이 보증될 수 있도록 조치함과 동시에, 생산 배치로부터 도출된 데이터가 공정 밸리데이션에 직접 활용되게끔 함으로써 매 회 제조 배치별로 밸리데이션이 이루어질 수 있다는 점에서 큰 의미가 있습니다.

의약품이 성공적으로 개발되었다는 것은 곧 실험 단계 공정을 그대로 상업 생산 단계 공정으로 업스케일하여야 하는 상황에 직면하게 됨을 의미하는 것입니다. 실험 단계 공정에서 어떠한 공정을 택하였었는지, 어떠한 어려움을 마주하였었는지 등이 공정 스케일업의 가능 여부와 그 난이도에 영향을 미치는 주요 요인으로, 공정 스케일업에 있어 어느 정도의 위험을 수용할 지, 또 비용은 어떻게 최적화 할지 등을 공정 기술의 설계, 제품 및 공정 이해도의 확보, 나아가 공정 시스템 제어도와 규제 적합성 확보 간의 합리적인 균형을 도출함으로써 지혜롭게 결정하여야 합니다.

용기 전체에 걸쳐 균질 하거나 일관된 솔루션을 형성하여야 한다는 목표를 달성하는데 있어서는 용기의 크기가 작을 수록 유리하기 때문에, 세포 등과 같은 미세 물질의 생산 공정에 있어서는 그 수요를 올바르게 이해할 수 있어야만이 필요 소비 산소량을 정확히 산정할 수가 있습니다. 이에, 세포의 산소섭취속도(OUR)를 파악하고 바이오리액터 액추에이터를 그에 상응하도록 제어하여 수요에 맞는 만큼만 생산을 진행하게 되면 공정상 산소 부족 현상도 방지할 수 있습니다. 이와 같이 액추에이터를 정확하게 제어하는데 있어서는 위해서는 분석 장비의 위치와 교정 여하, sample frequency와 정확도, 장비의 통신 지원 여부 등의 요소가 영향을 미치게 되며, 특히 규모가 작은 실험의 경우에는 센서의 위치 상, 그리고 길어지게 마련인 처리 시간 상 sample frequency가 줄어들 수 있으므로 이러한 경우에는 나머지 요소인 교정 여하, 정확도, 통신 지원 여부가 액추에이터의 제어에 더욱 결정적인 영향일 미치게 됩니다.

공정이 얼마나 복잡한지, 또 배양하는 세포의 요건에 따라 상이할 수는 있으나, 호기성 생물반응에서의 개싱 전략에서는 주로 산소, 이산화탄소, 질소의 함량이 높은 공기를 사용하게 됩니다. 모든 생물이 호흡하는데 있어서는 산소를 빨아들여 이산화탄소를 생산하게 되기 때문에 산소의 소비량과 이산화탄소의 배출량을 측정하면 세포의 배양 활성을 파악할 수가 있으며, 주입 기체의 조성은 대부분 유사하기 때문에 Biostat^®의 질량 유량 제어장치를 활용하여 산소의 소비량과 이산화탄소의 배출량을 측정함으로써 세포의 배양 활성을 파악할 수가 있습니다. 이처럼 소비되는 산소의 양과 배출되는 이산화탄소의 양을 측정(mass balancing), 실시간 분석할 수 있는 싸토리우스 Biostat^®과 같은 장비를 활용하여 산소-이산화탄소 교환율을 파악함으로써 세포 배양 시 필요 산소량을 파악할 수가 있습니다.

의약품의 상업 생산의 매 순간은 비용으로 환산되며, 바이오 의약품의 경우에는 더욱 그렇습니다. 기 수행된 공정을 정교하게 추적하고 다음 공정으로 넘어가야 하는 목표점을 사전에 정확히 정의해 두면 배치 간 변동성도 줄이고 업스트림 개발의 공정 라인을 보다 타이트하게 운용할 수 있게 됨으로써 불필요한 overshooting, 또는 반대로 기대에 부합하지 못하는 undershooting의 가능성을 원천 배제할 수 있습니다.

바이오 의약품의 상업 생산에 있어 요구되는 세포 밀도를 달성하고 다음 사이즈의 용기에 주입하는 세포 증식 공정이 연속적으로 이루어질 수 있도록 설계하면 전체 업스트림 개발 공정에 소요되는 시간을 현저하게 단축할 수 있으며 반대로 어떠한 알 수 없는 요인으로 인하여 세포 증식 속도에 영향이 있다면 이는 공정을 수립, 계획하는데 있어 장애요인이 될 수 밖에 없을 것입니다. 이에, 세포 밀도를 on-line 환경에서 추적 관리함으로써 정해진 목표점에서 다음 사이즈 용기로의 공정 이송이 이루어질 수 있도록 하고 발생할 수 있는 공정 변동 사항은 사전에 인식할 수 있도록 하는 장치를 마련해 두면 업스트림 개발 공정을 효율화 할 수 있을 것이며, 그에 따라 스케일업 시 수반되는 장비의 다운 타임이나 원료의 부족을 최소화함으로써 제조 공정을 적시에 완수할 수 있는 기초를 마련할 수 있게 됩니다.

공정 개발의 궁극적인 목적은 생산 수율과 샘플 회수율을 높이고 상업 생산되는 제품의 최종적인 품질을 개선하는데 있다고 볼 수 있습니다. 이를 위해 기 수립된 공정과 방법론이라 할 지라도 면밀하게 설계되어 문서화된 절차에 의한 검수 조사가 이루어져야 하며, 이 과정에서 변동성이 있는 인자는 철저하게 스크리닝하고 인자 간의 상호작용을 매핑하며 상업 생산 공정의 물리적 한계 이내에서 공정이 이루어질 수 있도록 관리한다면 공정의 반응표면분석에 따른 최적화를 달성할 수가 있을 것입니다.

바이오 공정에 수반되는 생산 단계와 정제 단계에 영향을 미치는 모든 물리, 화학적 인자를 확인할 수는 없겠지만, 적어도 중요품질특성에 가장 큰 영향을 미치는 몇 가지 핵심 인자를 스크리닝을 통해 매핑 한다면 공정의 이해도를 향상시키는데 있어 요구되는 정도의 분석은 가능한 것으로 봅니다. 이에, 개별 인자가 미치는 영향도와 인자 간 상호 작용을 보다 명확하게 이해할 수록 보다 정밀한 표면도(surface plot)를 도출 할 수 있게 되고, 나아가 이들 인자가 기준치에서 이탈했을 시 최종 품질에 어느 정도의 영향을 미치게 되는지도 보다 자세하게 파악할 수 있게 됩니다. 그에 따라 공정의 안전 여유, 그리고 실패로 정의되는 영역 또한 보다 명확하게 정의할 수 있게 됨은 물론입니다. 마지막으로 강건성 테스트(robustness testing)를 수행해 주면 실제 스케일업 데이터 모형의 밸리데이션과 알람 기능의 실행, 그리고 공정 제원의 관리를 고정된 지점을 기준으로 하는 것이 아닌 일정 범위의 단위로 보다 유연하게 행할 수 있게 됩니다.

제조 일정을 정확하게 맞추기 위하여 공정 지연이 없이 관리하기 위해서는 모든 바이오 공정이 예정된 대로 정교하게 수행되어야 합니다. 중요품질특성을 저해하지 않으면서 배양 공정의 end point를 필요에 따라 적절히 지연시킬 수 있는 역량을 확보하게 되면 상업 생산 공정의 유연성을 획기적으로 개선하고, 그에 따라 인력 운영성이 제고되고 전체 제조 비용도 절감할 수 있게 됩니다.